自闭症(又称孤独症)是一类严重影响儿童身心健康的神经发育性精神疾病,多在少年儿童中发病。患者多有社交障碍、语言发育障碍及广谱性发育障碍等症状,症状往往延续至成年。自闭症患病率近年来逐渐上升,已成为各国医学界不可忽视的一类常见精神疾病。目前对自闭症没有任何有效的医疗方法,现行的康复疗法也仅能减轻自闭症的症状,但是很难达到完全康复的程度。罹患自闭症的少年儿童尽管一部分患者具有某些方面的特长,但是往往无法参与正常的被教育过程,从而对其成年后正常融入社会并发挥社会功能产生巨大影响。因此,自闭症对家庭幸福,社会和谐发展都有严重的负面影响,日前已经得到社会各界的广泛共识与重视。中国的官方统计自闭症患病率尚待公布,经统计深圳地区自闭症谱系障碍的患病率为0.26%。以千分之2-3的患病率保守估计中国的自闭症谱系障碍人群也将达数百万,成为危害青少年精神健康的首位疾病。

  我国对于自闭症的研究从90年代末开始,目前受到社会各界的重视,但社会大众对于其科学基础以及医学机理大多不明,很多认识还停留在早就被证实错误的“疫苗接种导致自闭症”等等,因此急需对社会大众进行自闭症的科学普及,增强社会大众对自闭症的认知度,以期待改善自闭症儿童的康复环境以及融入社会环境的可能性。

  我们研究组采用分子细胞生物学、小鼠遗传学、连接组学及非人灵长类动物模型等多种手段研究自闭症致病基因在分子水平,细胞水平,神经细胞网络水平怎样对神经系统的发育和突触可塑性产生何种影响,而最终怎样导致自闭症。

      我们正在开展的课题与已发表的代表性工作简述如下:

  1.探索自闭症相关MeCP2调控基因表达的分子机制,以及如何对神经可塑性以及大脑发育产生影响。我们发现MeCP2蛋白可独立于传统的转录抑制功能而直接调控核内小RNA的剪切加工,并影响神经元内小RNA的生成,提出了神经发育疾病致病机理的新观点(Cheng et al., Developmental Cell 2014)。

  2.我们与金莎非人灵长类转基因平台合作,应用基因工程方法得到携带人类MECP2基因的转基因食蟹猴,发现MECP2转基因食蟹猴表现出多种类自闭症症状如重复刻板行为及社交障碍等。此工作首次建立了精神疾病的基因工程非人灵长类动物模型,为自闭症的病理与转化研究提供重要研究平台(Liu et al., Nature 2016)。此工作获得2016年科技部评选“中国科学十大进展”,2016年中国科协评选“中国生命科学十大进展”。

  3.我们与上海精神卫生中心,新华医院,复旦儿科医院临床医生和遗传学家紧密合作,对中国的自闭症患者进行遗传学研究,期望可以深入分析中国地区自闭症发生的遗传特征,在寻找自闭症的遗传学规律的同时深入理解致病基因内在的相互作用。我们希望通过基础研究对神经系统疾病的最终治疗做出贡献。已经发表的工作有,与上海精神卫生中心杜亚松主任合作发现MECP2基因突变亦可导致自闭症(Wen et al. Molecular Autism 2017); 与复旦大学医学院,哈佛大学波士顿儿童医院吴柏林教授合作发现导致自闭症的DYRK1A基因突变(Dang et al. Molecular Psychiatry 2018)。

      4. 对于导致大脑发育障碍的单基因遗传病例如瑞特综合征是否能够运用最新的基因编辑以及基因治疗方法进行干预也是我们研究的重点之一。目前基因编辑领域进展迅猛,但是基因编辑系统对于体内基因突变的在体修复能力有待提高,我们改进了基因编辑的同源重组效率,并成功的在视网膜遗传疾病的小鼠模型中部分恢复了基因突变导致的视觉功能丧失,为进一步临床应用打下良好基础(Cai et al. Sci. Adv. 2019)。我们同时也注重对多种基因编辑系统的深入优化与改进,单碱基编辑系统(Base editing)是最近发展的较有前景的基因编辑系统之一,我们通过数据库深度挖掘,拓展了BE系统的作用效率和作用靶标范围,并有效的减少了基因编辑的脱靶率及非特异性,为单碱基系统的临床应用进一步拓宽了道路(Cheng et al. Nat Comm. 2019)。

  5.我们与华中科技大学龚辉教授合作,运用全脑成像的fMOST技术将小鼠全脑乙酰胆碱能神经元进行了连接组水平的研究,并建立了基底前脑的乙酰胆碱神经元投射图谱,为我们进一步理解乙酰胆碱能神经元的脑内重要功能打下了重要基础(Li et al. PNAS 2018)。

  6.应邀在神经科学研究领域权威期刊Current Opinion in Neurobiology上撰写应邀综述,系统性回顾了神经发育性疾病与自闭症的分子机理与可能的治疗方法(Qiu, 2018)。

  代表性论文:

  Li, X.#, Yu, B.#, Sun, Q., Zhang, Y., Ren, M., Zhang, X., Li, A., Yuan, J., Madisen, L., Luo, Q., Zeng, H., Gong, H.*, Qiu, Z.* (2018) Generation of a whole-brain atlas for the cholinergic system and mesoscopic projectome analysis of basal forebrain cholinergic neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 115(2):415-420

  Dang, T.#, Duan, W., Yu, B., Tong, D., Cheng, C., Zhang, Y., Wu, W., Ye, K., Zhang, W., Wu, M., Wu, B., An, Y., Qiu, Z.*, Wu, B.* (2018) Autism-associated Dyrk1a truncation mutants impair neuronal dendritic and spine growth and interfere with postnatal cortical development. Molecular Psychiatry 23(3):747-758

  Qiu, Z* (2018) Deciphering MECP2 - associated disorders: disrupted circuits and the hope for repair. Current Opinion in Neurobiology 48:30-36 (Invited review)

  Wen, Z#, Cheng, T., Li, G., Sun, S., Yu, S., Zhang, Y.*, Du, Y.*, Qiu, Z.* (2017) Identification of Autism-Related MECP2 Mutations by Whole-Exome Sequencing and Functional Validation. Molecular Autism 8:43

  Liu, Z.#, Li, X.#, Zhang, J., Cai, Y., Cheng, T., Cheng, C., Wang, Y., Zhang, C., Nie, Yan., Chen, Z., Bian, W., Zhang, L., Xiao, J., Lu, B., Zhang, Y., Zhang., X., Sang, X., Wu, J., Xu, X., Xiong, Z., Zhang, F., Yu, X., Gong, N., Zhou, W., Sun, Q.*, Qiu, Z.* (2016) Autism-like behaviors and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2. Nature. 530:98-102

  Cheng, T.*,  Wang, Z., Liao, Q., Zhu, Y., Zhou, W., Xu, W., Qiu, Z.* (2014) MeCP2 suppresses nuclear microRNA processing and dendritic growth by regulating the DGCR8/Drosha complex. Developmental Cell 28:547-560

      Cheng, T.*, Li, S., Yuan, B., Wang, X., Zhou, W., Qiu, Z.* (2019) Expanding C–T base editing toolkit with diversified cytidine deaminases. Nat Commun. 10: 3612

     Cai, Y.#, Cheng, T.#, Yao, Y.#, Li, X., Ma, Y., Bao, J., Li, .L, Zhao, H., Zhang, M.*, Qiu, Z.*, Xue, T.*. (2019) In vivo genome editing rescues photoreceptor degeneration via a Cas9/RecA-mediated homology-directed repair pathway. Sci. Adv. 5: eaav3335

仇子龙 博士

研究组组长;高级研究员



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